Плетакс

• Активное вещество: цилостазол 50,0 мг.
• Вспомогательные вещества: Крахмал картофельный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая; кармеллоза кальция; магния стеарат; гипромеллоза.

Ингибитор ФДЭ 3 типа (ФДЭ3). Повышает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4).

Кроме того, цилостазол снижает сывороточные концентрации ТГ и повышает концентрацию холестерина ЛПВП. В клиническом исследовании прием цилостазола в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0.33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛВП в среднем на 0.10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 24 недель примерно в 2 раза увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60.4 м до 129.1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 м) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47.3 м до 93.6 м).

Цилостазол расширяет преимущественно бедренные артерии, в меньшей степени - позвоночные, сонную и верхнюю брыжеечную артерии. Почечные артерии не чувствительны к воздействию цилостазола.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающейся хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Эффективность цилостазола у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена.

Симптоматическое лечение перемежающейся хромоты.

Цилостазол ;применяется для увеличения максимального расстояния и расстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки ;некроза ;периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна).

Цилостазол ;предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (включающие прекращение курения и [проводимые под наблюдением специалиста] программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

Повышенная чувствительность к цилостазолу или любому другому компоненту препарата;

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <25 мл/мин);

Умеренная или тяжелая ;печеночная недостаточность;

Хроническая сердечная недостаточность;

Предрасположенность к ;кровотечениям ;(например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно [в течение последних 6 месяцев] перенесенный ;геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ;ретинопатия, плохо контролируемая ;артериальная гипертензия);

Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии);

Удлиненный интервал QT на ЭКГ;

Тяжелая тахиаритмия в анамнезе;

Нестабильная ;стенокардия ;или ;инфаркт миокарда ;в течение последних б месяцев;

Инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних б месяцев;

Одновременное применение двух и более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, ;клопидогрела, ;гепарина, ;варфарина, ;аценокумарола, дабигатрана, ;ривароксабана ;или ;апиксабана);

Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, ;циметидина, ;дилтиазема, ;эритромицина, ;кетоконазола, ;лансопразола, ;омепразола ;и ингибиторов протеазы ВИЧ-1);

Беременность;

Период грудного вскармливания;

Возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).

С осторожностью

Печеночная недостаточность ;легкой степени тяжести;

Хроническая ишемическая болезнь сердца (в частности, стабильная ;стенокардия ;напряжения);

Предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляция или трепетание предсердий;

Сахарный диабет;

Одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих артериальное давление;

Одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих свертываемость крови;

Одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, ;цизаприда, ;мидазолама, ;нифедипина, ;верапамила);

Пожилой возраст.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами в клинических исследованиях были ;головная боль ;(> 30%), ;диарея ;и нарушения стула (>15% каждый). Эти побочные эффекты были легкой и умеренной степени интенсивности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: экхимоз.

Нечасто: анемия.

Редко: увеличения времени ;кровотечения, тромбоцитоз.

Частота неизвестна: склонность к ;кровотечениям, тромбоцитопения, гранулоцитопия, ;агранулоцитоз, ;лейкопения, панцитопения, ;апластическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: отеки (периферические отеки, отек лица), ;анорексия.

Нечасто: гипергликемия, ;сахарный диабет.

Нарушения психики

Нечасто: ;беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: ;головная боль

Часто: ;головокружение.

Нечасто: ;бессонница, нарушение сна (необычные сновидения), внутричерепное кровоизлияние.

Частота неизвестна: парез, гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: внутриглазное кровоизлияние.

Частота неизвестна: ;конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Частота неизвестна: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Часто: сердцебиение, тахикардия, ;стенокардия, ;аритмия, желудочковые ;экстрасистолы.

Нечасто: ;инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, хроШческая сердечная недостаточность, ;наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, синкопальное состояние.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия.

Нечасто: приливы жара, ;артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ринит, ;фарингит.

Нечасто: ;одышка ;(диспноэ), пневмония, кашель, легочное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей.

Частота неизвестна: интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: ;диарея, нарушения стула.

Часто:тошнота, ;рвота, ;диспепсия, ;метеоризм, боль в животе, желудочно-кишечные ;кровотечения.

Нечасто: гастрит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: гепатит, отклонение показателей функции печени от нормальных значений, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь, ;кожный зуд.

Нечасто: ;экзема, кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ;крапивница, подкожное кровоизлияние.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: ;миалгия, внутримышечные гематомы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Частота неизвестна: гематурия, поллакурия.

Общие расстройства и нарушения вместе введения

Часто: боль в груди, ;астения.

Нечасто: озноб, недомогание.

Частота неизвестна: пирексия, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна:повышение содержания мочевой кислоты в крови, повышение содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина в крови.

Увеличение частоты возникновения сердцебиения и периферических отеков отмчалась при применении ;цилостазола ;в сочетании с другими вазодилататорами, вызывающими рефлекторную тахикардию (например, с дигидропиридиновыми блокаторами 'медленных' кальциевых каналов).

Цилостазол ;сам по себе повышает риск ;кровотечения, и этот риск может быть дополнительно увеличен при одновременном применении ;цилостазола ;с любым другим лекарственным препаратом, обладающим таким же ;потенциалом.

Риск внутриглазного кровоизлияния может быть повышен у пациентов с сахарным диабетом.

Установлена более высокая частота возникновения диареи и учащенного сердцебиения у пациентов старше 70 лет.

Передозировка

Симптомы

Информация об острой передозировке ;цилостазола ;у человека ограничена. Ожидаемые симптомы передозировки: выраженная ;головная боль, ;диарея, тахикардия, артериальная гипотензия, нарушения сердечного ритма.

Лечение

Симптоматическое. При возникновении передозировки необходимо тщательное наблюдение и обследование пациента. Необходимо очистить желудок, вызвав рвоту, или выполнить промывание желудка в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Вследствие высокой степени связи с белками плазмы гемодиализ и перитонеальный диализ практически неэффективны.

Препарат применяют внутрь.

Рекомендуемая дозировка ;цилостазола ;составляет 100 мг два раза в сутки.

Следует принимать ;цилостазол ;за 30 минут до приема пищи. При приеме ;цилостазола ;во время еды отмечается увеличение максимальной концентрации (Сmax) в плазме крови, что может ассоциироваться с увеличением частоты нежелательных явлений.

В случае пропуска приема препарата необходимо принять следующую таблетку в обычное время. Не следует принимать двойную дозу ;цилостазола.

Терапию ;цилостазолом ;следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения перемежающей хромоты. Врач должен повторно оценить состояние пациента через 3 месяца лечения, если терапия ;цилостазолом ;не оказывает адекватного действия или не наблюдается уменьшения выраженности симптомов перемежающей хромоты, следует отменить ;цилостазол ;и рассмотреть другие способы лечения.

Пациенты, получающие лечение ;цилостазолом, должны продолжать выполнять рекомендации по изменению образа жизни (отказ от курения, физические упражнения) и медикаментозную терапию (прием гиполипидемических и антиагрегантных лекарственных средств), направленные на уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. ;Цилостазол ;не является заменой указанного лечения.

Применение в особых группах пациентов

Пожилой возраст

Отсутствуют специальные требования к изменению дозировки ;цилостазола ;у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

У пациентов с клиренсом креатинина >25 мл/мин изменение дозировки не требуется. ;Цилостазол ;противопоказан к применению у пациентов с клиренсом креатинина <25 мл/мин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью изменение дозировки не требуется. Отсутствует опыт применения ;цилостазола ;у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Так как ;цилостазол ;в значительной степени метаболизируется ферментами микросомального окисления печени, применение препарата противопоказано у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19

У пациентов, получающих препараты, которые оказывают мощное ингибирующее действие на CYP3A4 (например, некоторые макролиды), или препараты, которые оказывают мощное ингибирующее действие на CYP2C19 (например, ;омепразол) следует уменьшить дозу ;цилостазола ;до 50 мг два раза в сутки.

Ацетилсалициловоя кислота

Краткосрочное (в течение ≤ 4 дней) одновременное применение ;цилостазола ;и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. В связи с увеличением риска возникновения ;кровотечений ;при одновременном применении с ;цилостазолом ;необходимо тщательное наблюдение.

Клопидогрел ;и другие антиагрегантные лекарственные средства

В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение ;цилостазола ;с ;клопидогрелом ;не оказывало никакого влияния на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении ;клопидогрела ;как в виде монотерапии так и в сочетании с ;цилостазолом, у здоровых добровольцев увеличивалось время ;кровотечения. Прием ;цилостазола ;не приводил к дополнительному значимому удлинению времени ;кровотечения. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ;цилостазола ;с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Рекомендуется регулярно контролировать время ;кровотечения.

Применение ;цилостазола ;противопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

Пероральные антикоагулянты

В клиническом исследовании однократный прием ;цилостазола ;не ингибировал метаболизм ;варфарина ;и не оказывал влияния на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время ;кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ;цилостазола ;с любым антикоагулянтным препаратом. Применение ;цилостазолапротивопоказано пациентам, получающим одновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтных лекарственных средства.

Ингибиторы коферментов цитохрома Р450

В печени ;цилостазол ;в основном метаболизируется под воздействием ферментов цитохрома Р450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7 раз превосходящий ;цилостазол ;по способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4. 4'-транс-гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженной способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется в основном под действием CYP2C19. Соответственно, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды [эритромицин, ;кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол, ;итраконазол], ингибиторы протеаз ВИЧ) и CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы [омепразол, ;эзомепразол]) увеличивают общую фармакологическую активность ;цилостазола ;и могут способствовать усилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам, получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуется назначать ;цилостазол ;в дозе 50 мг 2 раза в сутки.

Эритромицин

При одновременном приеме ;цилостазола ;с ;эритромицином ;(мощный ингибитор CYP3A4) показатели AUC ;цилостазола, дегидроцилостазола и 4 ,-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72%, на 6% и на 119%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность ;цилостазола ;при одновременном применении с ;эритромицином ;увеличивается на 34%.

Рекомендуется уменьшение дозы ;цилостазола ;до 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с ;эритромицином ;и другими препаратами данной группы (например, с ;кларитромицином).

При одновременном приеме ;цилостазола ;с ;кетоконазолом ;(мощный ингибитор CYP3A4) показатель AUC ;цилостазола ;увеличивается на 117%, показатель AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, показатель AUC 4'-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность ;цилостазола ;при одновременном применении с ;кетоконазолом ;увеличивается на 34%. Рекомендуется уменьшение дозы ;цилостазола ;до 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с ;кетоконазолом ;и другими препаратами данной группы (например, с ;итраконазолом).

Дилтиазем

При одновременном приеме ;цилостазола ;с ;дилтиаземом ;(слабый ингибитор CYP3A4) показатели AUC ;цилостазола, дегидроцилостазола и 4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44%, на 4% и на 43%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность ;цилостазола ;при одновременном применении с ;дилтиаземом ;увеличивается на 19%. Коррекция дозы ;цилостазола ;при одновременном применении с ;дилтиаземом ;не требуется.

Грейпфрутовый сок

При однократном приеме 100 мг ;цилостазола ;одновременно с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенного изменения фармакокинетических показателей ;цилостазола ;не отмечалось. Коррекция дозы ;цилостазола ;не требуется. Тем не менее, прием грейпрутового сока в большем количестве может оказывать влияние на фармакокинетику ;цилостазола.

Омепразол

При одновременном приеме ;цилостазола ;с ;омепразолом ;(мощный ингибитор CYP2C19) показатели AUC ;цилостазола ;и дегидроцилостазола увеличиваются соответственно на 22% и на 68%, при этом показатель AUC 4'-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основании изменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическая активность ;цилостазола ;при одновременном применении с ;омепразолом ;увеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы ;цилостазола ;до 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с ;омепразолом.

Субстраты изоферментов цитохрома Р450

Цилостазол ;увеличивает показатели AUC ;ловастатина ;(субстрат CYP3A4) и его бета-гидроксилыюго метаболита на 70%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ;цилостазола ;с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон (такими, как ;цизаприд, галофантрин, нимозид, алкалоиды спорыньи). Также рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ;цилостазола ;с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин, ;аторвастатин ;и ;ловастатин).

Индукторы июферментов цитохрома Р450

Воздействие препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 и CYP2C19 (таких, как ;карбамазепин, ;фенитоин, ;рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного), на фармакокинетику ;цилостазола ;не изучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижение антиагрегантного эффекта ;цилостазола, поэтому необходимо регулярно контролировать время ;кровотечения. В клинических исследованиях установлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2) уменьшает концентрацию ;цилостазола ;в плазме крови на 18%.

Прочие препараты

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ;цилостазола ;с любыми препаратами, снижающими артериальное давление (в т.ч. с нитратами и ингибиторами фосфодиэстеразы-5), поскольку возможен аддитивный эффект с развитием артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии.

Перед началом терапии ;цилостазолом ;следует оценить возможность назначения других способов лечения, таких как хирургическая реваскуляризация или консервативная терапия.

За счет механизма фармакологического действия ;цилостазол ;может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмию и/или артериальную гипотензию. При приеме ;цилостазола ;частота сердечных сокращений может увеличиваться на 5-7 ударов в минуту, что может спровоцировать приступ ;стенокардии ;у пациентов из группы риска (например, у пациентов со стабильной ;стенокардией).

Пациенты, имеющие повышенный риск развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений вследствие увеличения частоты сердечного ритма (например, пациенты со стабильной ИБС), нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения ;цилостазолом. Применение ;цилостазола ;противопоказано у пациентов с нестабильной ;стенокардией ;или инфарктом миокарда/инвазивным вмешательством на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев, а также у пациентов с тяжелой тахиаритмией в анамнезе.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ;цилостазола ;пациентам с предсердной или желудочковой экстрасистолией, а также пациентам с фибрилляцией предсердий или трепетанием предсердий.

Следует предупредить пациента о необходимости сообщать о любом случае ;кровотечения ;или появления 'синяка' (подкожной гематомы) при небольшом ушибе. В случае развития кровоизлияния в сетчатку глаза прием ;цилостазола ;необходимо прекратить.

Поскольку ;цилостазол ;является ингибитором агрегации тромбоцитов, повышается риск ;кровотечения ;при хирургических вмешательствах (включая малые инвазивные процедуры, такие как удаление зуба). При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) ;цилостазол ;следует отменить за 5 дней до операции.

Сообщалось о редких или очень редких случаях гематологических нарушениях, включая тромбоцитопению, ;лейкопению, ;агранулоцитоз, панцитопению или аплатическую анемию. В большинстве случаев эти нарушения проходили после прекращения приема ;цилостазола. Однако в нескольких случаях панцитопения и ;апластическая анемия ;привели к летальному исходу.

Пациента следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, которые могут быть ранними проявлениями гематологических осложнений, таких как высокая ;лихорадка ;(пирексия) и ;ангина. Следует выполнить развернутый анализ крови при подозрении на инфекцию или при появлении клинических симптомов гематологических осложнений. Необходимо немедленно прекратить прием ;цилостазола ;в случае появления клинических симптомов или лабораторных признаков гематологических осложнений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ;цилостазола ;с лекарственными препаратами, снижающими артериальное давление (возможность аддитивного действия с развитием артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии) а также снижающими свертываемость крови или ингибирующими агрегацию тромбоцитов.