Ксарелто таб п/пл/о 10мг N98 (Байер)

Действующее вещество: ривароксабан микронизированный - 10,00 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг, кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5 сР (Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 3,00 мг, лактозы моногидрат - 27,90 мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,50 мг; оболочка: краситель железа оксид красный - 0,015 мг, гипромеллоза 15 сР (Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 1,500 мг, макрогол 3350 (Полиэтиленгликоль (3350)) - 0,500 мг, титана диоксид - 0,485 мг.

Механизм действия Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было выявлено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: трехфакторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). Трехфакторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения протромбинового времени (Neoplastin), примерно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3,5 секунды, наблюдаемым при использовании 4- факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, трехфакторный концентрат протромбинового комплекса оказал более сильное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем четырехфакторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел «Передозировка»). У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день. Также ривароксабан дозоз-ависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование (например, при передозировке препарата или в случае необходимости экстренного хирургического вмешательства), концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха (например, STA - Liquid Anti-Xa, производитель Диагностика Стаго САС, Франция или аналогичный). (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Особые группы пациентов. Влияние на корригированный интервал QT. У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось. Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследо¬вании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и с высоким риском тромбоэмболических событий, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (положительный результат для всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты тромбоэмболических событий у пациентов в группе ривароксабана по сравнению с терапией варфарином. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин) и 61 - в группу варфарина (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические события произошли у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7 %) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) из группы варфарина.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА.

Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке. Клинически значимые активные кровотечения (например, внутри-черепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения). Повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние опера-тивные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или большие аномалии строения сосудов головного или спинного мозга). Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (энокса-парин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антико-агулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракциони-рованного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера. Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью. (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациентов данной возрастной группы не установле-ны). Тяжелая степень нарушения функции почек (КлКр < 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют). Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза.

Беременность: эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® у беременных не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту препарат Ксарелто® противопоказан во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном. Грудное вскармливание: эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто® противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или прекращении терапии.

Безопасность препарата Ксарелто оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы Суммарно 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы, а также 412 пациентов детского возраста в двух исследованиях II фазы и одном исследовании III фазы принимали препарат Ксарелто. Число пациентов, участвовавших в исследовании, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

Клиническое состояние, при котором проводилось исследование III фазы	Число пациентов*	Суммарная суточная доза	Максимальная продолжительность лечения
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-4)	6 097	10 мг	39 дней
Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов (MAGELLAN)	3 997	10 мг	39 дней
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА (EINSTEIN DVT, -РЕ, -EXT, - CHOICE)	6 790	День 1-21: 30 мг Начиная с 22 дня: 20 мг После минимум 6 месяцев терапии: 10 мг или 20 мг	21 месяц
Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте до <18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии (EINSTEIN Junior, III фаза)	329	Доза, скорректированная в зависимости от массы тела, для достижения фармакологического действия, эквивалентного таковому у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана один раз в день для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов ТЕВ и ТЭЛА	12 месяцев
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (ROCKET- AF, J-ROCKET)	7 750	20 мг	41 месяц
Профилактика атеротромбических осложнений у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) (ATLAS ACS TIMI 51)	10 225	5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином	31 месяц
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или ЗПА (COMPASS, VOY-AGER PAD)	18 244	5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг или 10 мг в монотерапии	47 месяцев
	3 256**	5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой	42 месяца
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с недавно перенесенным эмболическим инсультом с неустановленным источником тромбоэмболии (NAVIGATE ESUS)	3 562	15 мг один раз в день	24 месяца
Профилактика событий симптоматической ВТЭ и смертей, связанных с ВТЭ, в течение 45 дней после выписки из больницы у пациентов, госпитализированных по ме¬дицинским показаниям с высоким риском ВТЭ (MARINER)	5 982	10 (или 7,5) мг один раз в день	45 дней
Снижение риска смерти, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с сердечной недостаточностью и подтвержденной ИБС после эпизода декомпенсированной сердечной недостаточности (COMMANDER HF)	2 499	2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг	42 месяца (или >1260 дней)
Снижение комбинированной частоты TFB, ТЭЛА и ВТЭ-ассоциированной смерти у взрослых пациентов с различными типами рака и высоким риском ВТЭ (CASSINI)	405	10 мг один раз в день	6,9 месяцев (или 207 дней)
Изучение антитромботической стратегии лечения, включавшей ривароксабан, по сравнению с антиагрегантной стратегией лечения у пациентов после транскатетерной замены аортального клапана для улучшения клинических исходов (GALILEO)	801	10 мг один раз в день + низкая доза ацетилсалициловой кислоты / последние 90 дней 10 мг в монотерапии	24 месяца (или 720 дней)

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.
** Из исследования VOYAGER PAD
Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших ривароксабан, являлись кровотечения (см. раздел «Особые указания» и Таблицу 4). Наиболее частыми кровотечениями являлись носовое кровотечение (4,5 %) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8 %).
Таблица 3. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, получавших лечение ривароксабаном в клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

Клиническое состояние, при котором проводилось исследование III фазы	Любое кровотечение	Анемия
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-4)	6,8% пациентов	5,9% пациентов
Профилактика венозной тромбоэмболии у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов (MAGELLAN)	12,6% пациентов	2,1% пациентов
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА (EINSTEIN DVT, -РЕ, -EXT, - CHOICE)	23% пациентов	1,6% пациентов
Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей в возрасте до <18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии (EINSTEIN Junior, III фаза)	39,5% пациентов	4,6% пациентов
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (ROCKET- AF, J-ROCKET)	28 событий на 100 пациенто-лет	2,5 события на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромбических осложнений у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) (ATLAS ACS TIMI 51)	22 события на 100 пациенто-лет	1,4 события на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических событий у пациентов с ИБС или ЗПА (COMPASS, VOYAGER PAD)	6,7 события на 100 пациенто-лет	0,15 события на 100 пациенто-лет**
	8,38 события на 100 пациенто-лет#	0,74 события на 100 пациенто-лет***#
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с недавно перенесенным эмболическим инсультом с неустановленным источником тромбоэмболии (NAVIGATE ESUS)	12,4% пациентов	0,3%* пациентов
Профилактика событий симптоматической ВТЭ и смертей, связанных с ВТЭ, в течение 45 дней после выписки из больницы у пациентов, госпитализированных по ме¬дицинским показаниям с высоким риском ВТЭ (MARINER)	3,0% пациентов	<0,1% пациентов
Снижение риска смерти, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с сердечной недостаточностью и подтвержденной ИБС после эпизода декомпенсированной сердечной недостаточности (COMMANDER HF)	11,5% пациентов	1,4% пациентов
Снижение комбинированной частоты TFB, ТЭЛА и ВТЭ-ассоциированной смерти у взрослых пациентов с различными типами рака и высоким риском ВТЭ (CASSINI)	23,2% пациентов	14,1% пациентов
Изучение антитромботической стратегии лечения, включавшей ривароксабан, по сравнению с антиагрегантной стратегией лечения у пациентов после транскатетерной замены аортального клапана для улучшения клинических исходов (GALILEO)	25,6% пациентов	2,4% пациентов

* Во всех клинических исследованиях ривароксабана все случаи кровотечения собираются, репортируются и оцениваются.
** В исследовании COMPASS в качестве предустановленного выборочного подхода применялась низкая частота возникновения анемии.
*** При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход.
# Из исследования VOYAGER PAD
Табличное представление нежелательных реакций
Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций), возникавших у детей и взрослых при применении препарата Ксарелто®, приведена в таблице ниже с разделением по системно-органным классам (MedDRA) и по частоте.
Частота встречаемости определяется как:
очень часто (≥ 1/10),
часто (от ≥ 1/100 до < 1/10),
нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100),
редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).
очень редко (< 1/10000)
частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).
Таблица 4: Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения *, а также у педиатрических пациентов в двух клинических исследованиях II фазы и одном исследовании III фазы

Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)	Тромбоцитоз (включая повышенное содержание тромбоцитов)А, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
	Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек		Анафилактические реакции, включая анафилактический шок
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль	Внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок
Нарушения со стороны органа зрения
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Нарушения со стороны сердца
	Тахикардия
Нарушения со стороны сосудов
Снижение артериального давления, гематома
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение, кровохарканье
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в ЖКТ и боль в животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА	Сухость во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности печеночных трансаминаз	Нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазыА, повышение активности ГГТА	Желтуха, повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него), холестаз, гепатит (включая повреждение гепатоцеллюлярной системы)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния	Крапивница		Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Боль в конечностяхА	Гемартроз	Кровоизлияние в мышцу		Компартмент-синдром, вторичный к кровотечению
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины крови)				Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность, вторичные к кровотечению и достаточные, чтобы привести к гипоперфузии
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата
ЛихорадкаА, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)	Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)	Локальный отекА
Лабораторные и инструментальные данные
	Повышение активности ЛДГА, повышение активности липазыА, повышение активности амилазыА
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Кровотечение после медицинской манипуляции (включая анемию и кровотечение из раны), гематома, выделение секрета из раныА		Сосудистая псевдоаневризмаС

А наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов после больших ортопедических операций на нижних конечностях В наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА как очень частые у женщин моложе 55 лет С наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после проведения чрескожных вмешательств). * Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных исследований частота нежелательных реакций не повысилась, и никаких новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было. Описание отдельных нежелательных реакций Учитывая фармакологический механизм действия, применение препарата Ксарелто может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, степени тяжести или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми. Риск развития кровотечений может увеличиваться у определенных групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензи-ей и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальное кровотечение может быть более интенсивным и/или продолжительным.Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия. При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Внутрь, независимо от приема пищи. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь. Измельченная таблетка препарата Ксарелто может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необ-ходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом препарата Ксарелто. Измельчен-ную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в день. Продолжительность лечения: 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе; 2 недели после большой операции на коленном суставе. Начальную дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза. Действия при пропуске приема препарата: В случае пропуска приема препарата пациенту следует принять таблетку препарата Ксарелто® в дозировке 10 мг немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в день, как и ранее. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА После как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии рекомендованная доза препарата Ксарелто® составляет 10 мг один раз в день или 20 мг** один раз в день, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения. Период Схема приема Суммарная суточная доза Лечение и профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА От 1 до 21 дня 15 мг* два раза в день 30 мг после 22 дня 20 мг** один раз в день 20 мг Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА 10 мг один раз в день или 20 мг** один раз в день 10 мг или 20 мг * в случае необходимости приема препарата в дозе 15 мг следует применять препарат Ксарелто, выпускаемый в соответствующей дозировке, так как таблетки препарата с дозировкой 10 мг выпускаются без риски. ** в случае необходимости приема препарата в дозе 20 мг следует применять препарат Ксарелто, выпускаемый в соответствующей дозировке. Препарат Ксарелто в дозировках 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды, в дозировке 10 мг независимо от приема пищи. Действия при пропуске приема препарата Необходимо следовать назначенной схеме приема препарата. В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто в дозировке 15 мг два раза в день следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суммарной суточной дозы препарата, составляющей 30 мг. В этом случае допускается принять две таблетки препарата Ксарелто в дозировке 15 мг в один прием. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата. В случае пропуска приема препарата при назначении препарата Ксарелто один раз в день следует немедленно принять пропущенную таблетку, чтобы обеспечить прием суточной дозы препарата. На следующий день необходимо продолжить лечение в соответствии с рекомендованной схемой приема препарата. Отдельные группы пациентов Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической группы не требуется. Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены. Пациенты с нарушением функции печени Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КлКр менее 15мл/мин. • При назначении препарата Ксарелто с целью профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) пациентам, подвергающимся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях, с легкой или средней степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин или 30-49 мл/мин, соответственно), коррекция дозы не требуется. • При назначении препарата Ксарелто с целью лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам со средней (КлКр 30-49 мл/мин) или тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек следует принимать препарат Ксарелто в дозе 15 мг два раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ксарелто составит 20 мг один раз в день, следует предусмотреть снижение дозы до 15 мг один раз в день, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ксарелто® в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и в клинических исследованиях не изучались. При применении препарата Ксарелто в дозировке 10 мг коррекция дозы не требуется.Примечание: Информация о применении препарата Ксарелто в дозе 10 мг 1 раз в день пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто® 15 / 20 мг (рег. номер ЛП-001457).Перевод пациентов с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ксарелто При переводе пациента с АВК на препарат Ксарелто значение показателя МНО будет ложно повышаться после приема препарата Ксарелто. В связи с этим показатель МНО нельзя использовать для контроля антикоагулянтного эффекта препарата Ксарелто. При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто при величине МНО ≤ 3,0. При ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто при величине МНО ≤ 2,5. Перевод пациентов с препарата Ксарелто на лечение антагонистами витамина К (АВК) Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переводе пациентов с препарата Ксарелто на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что препарат Ксарелто может способствовать повышению показателя МНО. При переводе пациента с препарата Ксарелто на АВК, оба препарата следует назначать одновременно до тех пор, пока МНО не достигнет значения ≥2,0. В первые два дня переходного периода следует использовать стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. В период совместного приема Ксарелто и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа (после предыдущей, но до приема следующей дозы Ксарелто). После отмены препарата Ксарелто определение МНО с достаточной степенью надежности возможно через 24 часа после приема последней дозы препарата. Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто При переводе пациента с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелтоприем препарата Ксарелто следует начать за 0-2 часа до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (например, внутривенного нефракционированного гепарина). Перевод пациентов с препарата Ксарелто на парентеральные антикоагулянты Прекратить прием препарата Ксарелто и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы препарата Ксарелто.

Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина: совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2,6 раза/2,5 раза и увеличению средней Сmах ривароксабана в 1,7 раза/1,6 раза со значительным усилением фармакодинамического действия препарата, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим ривароксабан не рекомен-дуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препа-ратами азоловой группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и Р-гликопротеина. Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетаю-щие только один из путей выведения ривароксабана-с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме крови до менее значимых значений. Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и Сmах в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек. Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений средней AUC и Сmах ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства па¬циентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек эритромицин вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным вследствие нарушения функции почек. Флуконазол (400 мг 1 раз в день), умеренно подавляю-щий изофермент CYP3A4, вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и Сmах в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек. Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении. Антикоагулянты После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности антифактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, аЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.  НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов После совмест-ного назначения ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но у части пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения. СИОЗС/СИОЗСН: как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов, одновременно принимающих риварокса-бан с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Варфарин: перевод пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на аЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) были аддитивными. Для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана в переходный период в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора Ха, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все анализы (включая ПВ, аЧТВ, подавление активности фактора Ха и ЭПТ) отражали исключительно влияние ривароксабана. Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель МНО, измеренный в момент достижения Спромежут. риварокса-бана (через 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), так как в этот момент времени влияние ривароксабана на результаты анализа минимально. Фармакокинетического взаимо-действия между варфарином и ривароксабаном не обнаружено. Индукторы CYP3A4: совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4, приво-дило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарби-талом или препаратами Зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концен-траций ривароксабана в плазме крови. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда тщательно контролируют признаки и симптомы тромбоза. Сопутствующее применение других препаратов Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP3A4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина), аторвастатином (субстратом CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитором протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует никакие основные изоформы CYP, подобные CYP3A4. Клинически значимых взаимодействий с продуктами питания не наблюдалось Влияние на лабораторные параметры: влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, аЧТВ, HepTest) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия ривароксабана.

Сообщалось о редких случаях передозировки до 600 мг без осложнений в виде кровотечения или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается эффект насыщения без дальнейшего повышения среднего содержания ривароксабана в плазме при гипертерапевтических дозах в 50 мг или выше. Специфический антидот ривароксабана неизвес-тен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа. Лечение кровотечений. При возникновении осложнения в виде кровотечения следующий прием препарата должен быть отложен или лечение должно быть отменено, в зависимости от ситуации. Период полувыве-дения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение следует подбирать индивидуально, в соответствии с тяжестью и локализацией кровотечения. При необходимости может применяться соответствующее симптоматическое лечение, например, механическая компрессия (например, в случае сильного носового кровотечения), хирургический гемостаз с процедурами контроля за кровотечением, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический прокоагулянт, например концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при лечении пациентов, получающих ривароксабан, очень ограничен. Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, отсутствует.