Фармакодинамика. Меропенем - антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1. Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76 % протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом. Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов. Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей. Категория возбудителя: чувствительный - диаметр зоны ≥ 14мм; промежуточный - диаметр зоны от 12 до 13мм; резистентный - диаметр зоны ≤11мм. Ниже приведены принятые в Европейском союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях: Enterobacteriaceae - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность >8 мг/л. Pseudomonas - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность >8 мг/л. Acinetobacter - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность >8 мг/л. Streptococcus групп А, В, С, G - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность >2 мг/л. Streptococcus pneumoniae1 - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность >2 мг/л. Другие стрептококки - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность 2 мг/л. Staphylococcus2 - зависит от наличия чувствительности к метициллину. Haemophilus influenzae1, Moraxella catarrhalis - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность >2 мг/л. Neisseria meningitidis2,3 - чувствительность ≤ 0,25мг/с, резистентность >0,25 мг/л. Грамположительные анаэробы - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность >8 мг/л. Грамотрицательные анаэробы - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность >8 мг/л. Неспецифические пороговые значения4 - чувствительность ≤ 2мг/с, резистентность >8 мг/л. 1 Порог чувствительности для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите - 0,25 мг/л. 2 Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводится повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него. 3 Значения, используемые только при менингите. 4 Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенов. 5 Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема. Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами. Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии: Патогены, чувствительные к меропенему. Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis], Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)2, Род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae группы В, Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A. Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens. Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Род Peptostreptococcus (включая Р. micros, Р. anaerobius, Р. magnus). Грамотрицательные анаэробы: Васterоides сассае, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens. Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности. Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium1. Грамотрицательные аэробы: Род Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa. Патогены, обладающие природной резистентностью. Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp. Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae. 1 Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью. 2 Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему. Фармакокинетика. Внутривенное введение в течение 30 мин меропенема здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г. Однако, в отношении максимальной концентрации (Сmах) и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г. Внутривенная болюсная инъекция меропенема здоровым добровольцам в течение 5 мин приводит к максимальной концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл - для дозы 1 г. Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже. Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация меропенема превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК=4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43% и 73%, соответственно для 500 и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии 1000 мг. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий. При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час. Связывание с белками плазмы - примерно 2%. Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени. Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен. Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет - приблизительно 1,5- 2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость. Почечная недостаточность. Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы. Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина. Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией. Печеночная недостаточность. Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.