Механизм действияВилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов — синтетический глюкокортико стероид и селективный бетаг-адреномиметик длительного действия.Фармакодинамические эффектыВилантерол относится к классу селективных бета2-адреномиметиков длительного действия (ДДБА).Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) В циклический 3',5'-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), не известен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокииы и химокины, участвующие в процессе воспаления).Между глюкокортикостероидами и ДДБЛ происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген бета2-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. ДДБА связываются с глюкокортикостероидным рецептором, обеспечивая его стероидо-зависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что выявляется в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и ХОБЛ. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию гдюкокортикостероидов и ДДБА, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с ХОБЛ в терапевтических дозах.ФармакокинетикаВсасываниеАбсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 15.2% и 27.3%. соответственно. Пероральная биодоступность обоих веществ была низкой, и в среднем составляла 1.26% и 93.9 % и 99,6 %. соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени и почек.Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), при одновременном назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами P-gp изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, так как оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью.МетаболизмНа основании in vitro экспериментов можно заключить, что ключевые пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредуются через изофермент цитохрома CYP3A4.Вилантерол преимущественно метаболизнруется путем О-деалкилировання с образованием целого ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2- адреномиметической активностью.Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую глюкокортикостероидную активность.Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при длительном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 — кетоконазола (400 мг) на примере здоровых добровольцев. Совместное введение препаратов привело к повышению средней площади под фармакокинетической кривой (AUС(0-24)) и средней Cmax флутиказона фуроата на 36% и 33%. соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27 %. измеренного за период 0-24 часа.Совместное введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к повышению средних AUС(0-t) и Cmax вилантерола на 65 и 22 %. соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов — влияние па частоту сердечных сокращений, содержание калия в крови или корригированный интервал QT(QTcF).ВыведениеПосле перорального приема флутиказона фуроат в организме человека, главным образом, метаболизировался с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через желудочно-кишечный тракт, за исключением дозы радиоактивного вещества -24> ДО трех раз) в сравнении со здоровыми добровольцами (согласно классификации цирроза печени по Чайлл-Пью: стадии цирроза А. В или С). Повышение системной экспозиции флутиказона фуроата (при назначении комбинации вилантерола п флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 184 мкг/доза) у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (стадия В по классификации Чайлд-Пыо) было ассоциировано со снижением концентрации сывороточного кортизола в среднем на 34 % в сравнении со здоровыми добровольцами. Показатели нормализованной по дозе системной экспозиции флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (стадии В и С по классификации Чайлд-Пыо) были сходными. Следовательно, хотя больным с нарушением функции печени не требуется индивидуальный подбор дозы, следует соблюдать осторожность при назначении им данного лекарственного препарата.После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроага в течение 7дней у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (стадии А В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечалось значительного увеличения системной экспозиции вилантерола (по Cmax и AUС(0-24)).В сравнении со здоровыми добровольцами пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (принимавших вилантерол в дозе 22 мкг) или тяжелой степени (принимавших вилантерол в дозе 11 мкг) не наблюдалось клинически значимых бета-адренергических системных эффектов (изменение частоты сердечных сокращений или концентрации сывороточного калия), вызванных приемом комбинации вилантерола и флутиказона фуроата.Пол, масса тела, индекс массы тела (ИМТ)По данным третьей фазы популяционного анализа фармакокинетики, включавшего 1213 пациентов с бронхиальной астмой (712 женщин) и 1225 пациентов с ХОБЛ (392 женщины), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокипетический профиль флутиказона фуроата не обнаружено.По данным популяционного анализа фармакокинетики с участием 856 пациентов с бронхиальной астмой (500 женщин) и 1091 пациента с ХОБЛ (340 женщин) признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокипетический профиль вилантерола не обнаружено.Нe требуется индивидуальный подбор дозы на основании данных о половой принадлежности, массы тела или ИМТ.